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【原创研究】简析O药沉浮对创新药投资的启示

日期: 2018-11-23
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【原创研究】简析O药沉浮对创新药投资的启示


2018年9月,两款重磅抗癌新药Opdivo(O药)和Keytruda(K药)在国内上市,优秀的疗效和高昂的药价掀起了医药界和投资界的广泛热议。两种药物都是PD-1抗体药,属于肿瘤免疫疗法的一种。肿瘤免疫治疗,旨在激活人体免疫系统,如同对付感冒发烧,利用患者自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织,是继手术、放疗化疗、靶向药之后的新一代癌症疗法。


截至2017年,全球PD-1/L1抗体药年销售额101亿美元,业界预计该市场将在未来10年间高速增长,至2030年逼近800亿美元规模。目前在国内,医药界也掀起了一阵研发免疫肿瘤治疗药物的热潮,由恒瑞、百济、君实、信达领军,纷纷进入PD-1类药物的临床阶段。


今年诺贝尔奖,肿瘤免疫疗法又着实火了一把。日本京都大学的本庶佑教授因对PD-1蛋白免疫阻碍机制的研究贡献,成为诺贝尔生理学和医学奖的获奖者之一。他与日本小野制药共同拥有8项PD-1免疫机制相关的专利,对制药公司最终研制出O药起到了关键性作用。


O药于2014年7月率先在日本获批用于治疗皮肤癌,成为PD-1抗体药市场第一个吃螃蟹者。小野制药作为O药日本地区的独家,同时也是专利共有人之一,理应赚的盆满钵满,然而,股价画风是这样的(图1)。


图1:小野制药(4528.T)股价

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来源:Investing.com


前期为何受到热捧?


在O药未受关注的2012年初,小野制药股价(前复权)仅约850日元,市值略超5000亿日元(折合约65亿美元)。2016年4月股价顶峰时达到5880日元,市值3.2万亿日元(折合约300亿美元)。短短四年间,小野制药市值翻了六倍,增长2.7万亿日元(约235亿美元)。按5880日元的股价计算,2016年3月底财年的PE市盈率高达125倍,可谓日本市梦率。即使现在复盘,2017年和2018年3月底财年EPS分别为105日元和97日元,当时的一年前瞻PE和两年前瞻PE也高达56倍和61倍。投资者如此追捧小野公司及O药的逻辑,包括以下几点:


1、癌症市场潜力巨大


随着全球老龄化加速、人们生活方式的改变以及疾病诊断技术的不断完善,全球范围内癌症的发病率和死亡率持续上升。据世卫组织报告,癌症是心血管疾病之后的第二大死因,全球范围内近六分之一的死亡由癌症造成,未来癌症将成为全球第一大杀手。高企的患病率和死亡率促进了肿瘤治疗市场的壮大。数据显示,全球癌症药物市场规模自2013年的729亿美元增长到2017年1106亿美元,复合年化增长率11%,高于整体医药市场5%的增速。癌症药物占全球医药市场比例由7.3%上升到9.1%。预计2030年,癌症药物市场规模将超过4000亿美元,占整个医药市场规模的17%(表1)。


表1:全球肿瘤药物市场潜力

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来源:弗若斯特沙利文


2、精准医疗浪潮中爆出的万金油药物


上一代靶向治疗使肿瘤治疗领域迈入了精准医疗的阶段。分子靶向药通过追踪肿瘤细胞过度表达的靶点并对其发起进攻,阻断抑制肿瘤的生长和增值,并且对正常细胞伤害能减少到最低。针对不同的基因突变类型,各大药企研发了各种类型的靶向药,其中不乏重磅药物品种。


然而,靶向单抗药也存在局限性,例如杀瘤效果不足,靶点单一适应症狭窄,另外由于癌细胞会不断进化产生耐药性,患者复发率很高。免疫疗法的原理是调动人体自身强大的免疫系统对恶性肿瘤细胞进行攻击,理论上,这种方法会比传统靶向药单纯的阻断单一信号通路全面且有效的多。实际临床数据表明,免疫疗法适用于多种肿瘤病症,并且大大提高患者的生存时间。


PD-1称为细胞凋亡因子1,本文避免太深入,这里一句话概括,PD-1类抗体药的原理就是阻断T细胞表面的PD-1蛋白和癌细胞的PD-L1相互结合,调动被抑制的免疫系统攻击癌细胞。高发病率恶性肿瘤包括肺癌、肾癌、膀胱癌、淋巴癌、皮肤癌等对PD-1/PD-L1均有应答。据统计,美国、欧盟五国、日本以及中国四地区,十大PD-1/PD-L1有应答的肿瘤发病率约520万人,推算市场渗透潜力可超过60%(图2)。


图2:全球各大地区PD-1类药物渗透潜力

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来源:弗若斯特沙利文


另外,还有研究表明,可以根据肿瘤变异负荷(TMB)指标来探寻肿瘤免疫药物适用的癌症类型。TMB越高,肿瘤免疫药物的成功率就越高(图3)。所以,即使患者PD-1表达呈阴性,若其TMB值较高,PD-1抗体药也可能奏效。这样一来,PD-1疗法的市场渗透潜力可能更大。


图3:27种癌症类型TMB表达和PD-1类药应答率正向相关

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来源:Nature Immunology 19, 723-732(2018)


3、First-in-class,winner-takes-all


在医药领域,抢跑道占据先发优势至关要紧。首先,医药行业采用医生开处方、患者消费、医保付费的商业模式,医生和患者对药价不敏感,初期用药只要对病情控制有疗效,医生和患者往往都不会轻易更换药物品种;其次,原研药是知识产权密集型行业,新分子有一定的专利保护期限。新分子需要通过一系列的体外实验、动物试验、多期临床试验后才能作为药品上市。尽量压缩试验的时间、推动尽快上市,才能使新药享受更长的专利保护期。因此,研制首创新药(first-in-class)、拿下更多的适应症批文、快速夺取市场份额是药企的竞争焦点。


PD-1类抗体药的有力竞争者包括小野/百时美施贵宝的O药、默沙东的K药、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi等。二十一世纪后,随着早期重磅小分子化药的专利陆续到期,日本制药行业日渐式微。2014年7月O药率先获得日本NDA批准用于二线治疗皮肤癌上市,随后获美国FDA批准并陆续在全球其他地区获批,治疗范围也快速扩大到二线非小细胞肺癌、二线肾细胞癌、霍奇金淋巴癌、头颈癌。临床研发占位各个肿瘤类型的单独及联合疗法(图4)。小野作为一家日本本土老牌药企,竟能成功抢占了新一代肿瘤免疫、PD-1抗体药的赛道,令投资者大为雀跃。


图4:2016年O药研发进程及批准适应症一览(红框部分)

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来源:公司年报


2016年中为何成为分水岭?


2016年3月底,小野制药宣布按1:5的比例拆股,同年4月股价达到历史高点每股5880日元后收于4978日元。之后在2016年下半年开启漫漫熊途,到2017年8月收盘价2241日元低位,跌幅达62%,静态市盈率回落到21倍。虽然小野仍是PD-1抗体药在日本的领军者,投资者的预期发生了180度翻转。冰冻三尺非一日之寒,以下整理几项最主要的负面因素:


1、高价药砍价呼声强烈


日本高福利、老龄少子化的社会环境叠加零利率经济政策,使国民医保负担承重不堪。由于日本新药定价时参考其他国家同类药价,对于最尖端只在美国上市的品种,不得不对标美国药价。众所周知,美国的药价高到总统都要炮轰,因此一些生物新药在日本的定价极高。例如Gilead的丙肝神药吉二代(Harvoni)和索菲布韦,定价分别为5.6万和4.3万美元每瓶,2015年在日本上市后年销售额分别高达1118亿和1176亿日元(约合10亿美元)。小野的O药2014年上市定价73万日元每100mg(约合6700美元),对于黑色素瘤患者每人每年的药费约32万美元。扩大到肺癌治疗后,患者人数激增,且给药剂量更大,总费用更高。这些天价药将日本医保的缺口撕得更大。


在此背景下,日本政府紧急颁布政策打压药价,具体措施包括:一、将两年一次的全国药品降价改为每年一次;二、引入特殊以及随机降价机制,当药品销售额超过最初的预期销量或者达到一定阈值即时砍价;三、药品扩大了适应症的,也即时下调该品种药价。当时,分析师推测随着O药适应症不断扩大,其2017年3月底财年在日本的年销量势必将超过1000亿日元,从而触发特殊降价机制。在新的药价调整政策下,小野O药价格或将在之后三年两次下调50%,大大超过之前预期-25%的降幅。


尽管PD-1抗体药市场前景优秀,O药的处方量迅速攀升,但监管层对药品单价的行政性下调严重冲击了小野公司的盈利预期,2016年5月开始股价开始回调。

 

2、关键性临床试验失败,错失最大细分赛道


随后的8月发生了灾难性事件,O药在关键性的一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)三期临床试验(CheckMate-026)失败。形成鲜明对比的是,对手默沙东同年6月宣布其K药在同样的一线治疗NSCLC三期临床试验(Keynote-024)大获成功。本文不赘述具体临床ORR、OS、PFS等数据结果,有兴趣的朋友可以自行检索。两者的不同之处在于,CheckMate-026试验中选取了肿瘤PD-1表达比例(TPS)>5%作为临界指标(cut-off)。而默沙东在Keynote-024中较为谨慎,选取TPS>=50%作为临界。显然,肿瘤PD-L1表达比例越高,PD-1抗体药的效果会更明显。


NSCLC是十大PD-1/PD-L1高应答率癌症之一,同时又是这10种恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的类型,因此是PD-1类药领域最大的细分赛道(图5)。O药在2015年就率先切入了这一赛道,取得了二线治疗非小细胞肺癌的上市批准。二线治疗的患者均已进行过传统化疗或靶向药的治疗,可能之前的治疗无效或者癌症又再次复发。一线治疗和二线相比,患者群体数量超过一倍。并且,节省了化疗或靶向药的阶段,一线患者存活时间长于二线患者,从而投放PD-1药的时间能够更长。因此,更细分的看,一线NSCLC市场是关键。K药和O药关键性临床的一胜一败,扭转了两家市场竞争的节奏,胜利的天平开始偏向K药。


图5:美国、欧洲5国、日本地区PD-1抗体药市场空间

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来源:公司资料、天堂硅谷研究院


3、对O药分子的疑惑


虽然当时大家把CheckMate-026的失败归罪于试验设计,采用肿瘤PD-L1表达>5%比例的临界太过激进。然而,之后的样本分层研究中,即使对于PD-L1表达>50%的患者O药同样没有明显优势,令投资者一度怀疑O药分子本身是否存在缺陷。


今年10月,O药单独用药对照化疗方法在二线治疗小细胞肺癌(SCLC)的三期临床试验CheckMate-331宣布失败。而此前,对手K药则在同样单独用药对照化疗方法二线治疗SCLC的二期临床Keynote-158中对PD-L1阳性患者疗效亮眼。另外,最新的研究表明,O药治疗后最大可产生的抗药抗体比例大大高于K药,而抗药抗体对药物疗效有负面影响。可见,O药分子可能的确比K药稍逊一筹。


投资创新药企业的启示


从投资的角度看,制药和生命科学行业可以说是十倍牛股频出的领域,同时又契合ESG社会责任投资的理念,是许多投资者偏爱的行业。但高收益必然伴随高风险,特别是新药研发,前期投入很大但失败的概率极高,小型生物科技公司研发进展不佳资金流断裂而破产的事例比比皆是,成熟大型制药公司也会出现新药研发失败导致股价暴跌。分析O药、日本小野制药以及百时美施贵宝,可以总结出许多创新药研发和医药投资相关的经验教训。我们分享几点体会心得,希望会对读者在创新药领域的投资有所启示。


1、产品结构过于单一


上市公司小野制药于1947年成立于大阪,早期在前列腺素类药物领域有一定的研制能力,曾在二十世纪八九十年代开发出抗凝血药列马前列素(商品名Opalmon)、哮喘药物普仑司特(商品名Onon)等新药,步入2000年后,公司研发管线乏善可陈。2010年期间早先原研药陆续专利到期,营业收入一度因药价下调以及仿制药竞争等压力连年下滑。


2014年O药横空出世,迅速蹿升为小野制药的拳头产品,拉动整体营收回升。2016年3月底财年,O药在日本地区的销售收入以及在海外地区的权益金和销售分成收入合计约300亿日元,占公司总营收的19%。当时,分析师预测到2021年3月底财年,O药相关收入将接近4000亿日元,占总营收比重达70%(图6)。


图6:2016年顶峰时期市场对小野制药的营收预期

【原创研究】简析O药沉浮对创新药投资的启示

来源:公司年报、天堂硅谷研究院


除了过度炒作因素,小野制药当时5000亿日元(约300亿美元)的市值,主要建立在O药作为首创药将牢牢占据PD-1类药物市场份额首位的前提上。“成也萧何败也萧何”,O药翻车后投资者自然用脚投票。


2、临床开发能力薄弱


众所周知,生物制药行业风险极高,原因在于研发产品最终成功上市的概率很低。客观的讲,小野制药在分子合成以及化合物筛选等前期研究方面实力不俗。公司在日本国内设有三大研究所,其中最早设立的水无濑研究所前身是日本中央研究所,世界首次前列腺素(PG)全化学合成就是在该所完成的;其次,研发支出/营收比方面,小野制药一直保持在25-30%的水平,处于平均水平之上;另外,除了自身的上市药品外,小野向其他知名药企导出了一些潜质不俗的管线品种,如向日本叁天制药导出的青光眼用药DE-126,向吉利德导出的淋巴癌药GS-4059等。


然而,小野极其缺乏临床试验阶段的开发能力和经验。数据显示,临床阶段的新药最终成功上市的概率仅在10%左右。除了O药,小野在2002年以后就再也没推出过自研的上市药品(表2)。即便是O药,也是和百时美施贵宝共同研发,特别是在全球性的临床研究中,小野制药缺乏主导权。2010年左右营收下滑,不得不导入大型药企较为成熟的品种填补缺口,正说明了公司后期开发能力的不足。制药是知识密集型、专利产权密集型行业,开发能力过于薄弱的公司前景较为坎坷。


表2:小野制药销售品种

【原创研究】简析O药沉浮对创新药投资的启示

来源:公司资料


3、财务数据普遍滞后


很可惜,创新药公司的投资基本不能通过观察历史盈利指标进行判断。甚至不同于TMT互联网,公司的现金流情况也不能说明问题。观察收入盈利同比增长、投入回报率ROIC、以及经营现金流都是从2016年才明显改善,到2017年财务数据和指标达到顶峰(图7)。2013-2014年股价开始启动,这时所有的财务指标都在持续恶化。反而,若根据财务信号在2016-2017年期间买入股票,投资者将损失惨重深度套牢。


图7:小野制药历史业绩

【原创研究】简析O药沉浮对创新药投资的启示

来源:Wind


图8:小野制药股价图

【原创研究】简析O药沉浮对创新药投资的启示

来源:Investing.com

 

创新药公司的投资逻辑在于其药品在生命周期中产生的未来现金流折现价值(NPV)。每一支药品品种对应适应症的市场规模、渗透率、以及竞争格局,品种的生命周期阶段、医保价格调整幅度、专利到期期限、毛利率、研发成本、销售管理费用等等都是影响因子。对于在研管线,要预计获批上市或扩大适应症的时间并对未来现金流进行概率调整,因而重磅品种的临床数据及潜在竞争者的进展都对投资者具有重要的参考意义。


全文逻辑梳理总结


目前在国内,掀起了一阵肿瘤免疫治疗药物,特别是PD-1类药物的研发和投资热潮。O药作为这一领域的首创药,曾备受市场追捧。主要的逻辑包括:一、癌症的发病率和死亡率持续上升,市场空间巨大;二、肿瘤免疫治疗药物可以克服传统癌症疗法损害正常细胞、适应症狭窄、复发率高等缺点,通过单独用药或联合其他疗法,治疗肺癌、肝癌、肾癌等等多种类型的恶性肿瘤疾病,赛道天花板极高;三、O药是PD-1抗体药领域的首创药,具有先发优势。


然而,O药的研发制药企业之一的日本小野制药,在资本市场却命途多舛。首先,日本医保缺口严峻,监管层对药价下调的幅度远超市场预期;其次,由于临床试验设计的瑕疵致使试验失败,错失最为关键的肺癌一线治疗市场;最后,O药分子本身相对K药可能的确稍逊一筹。


汲取小野制药的经验和教训,我们总结几点创新药领域的投资体会:

一、制药公司产品结构不能过于依赖单一个别品种;

二、临床开发能力才是药企竞争力的试金石;

三、创新药企业投资需要关注品种自身的基本面以及公司对品种组合生命周期的管理能力,传统的财务数据和回报指标普遍太过滞后。



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